在到达人生顶点之后，熊楠深感研究的责任，虽然身体一直在衰弱之中，但他率领弟子以惊人的毅力不断进行着标本的采集、整理和图谱的绘制，为了完成 「日本菌谱」他夜以继日地工作，从病痛中逐渐恢复的长女也积极帮助着父亲。
即使这样，熊楠依然积极投身于各种社会运动，象反对在白滨建立博物馆、田边町和新庄村的合并等，为了维护平民利益和文化传统据理力争。1934年11月， 为使神岛得到永久保护，率领被称为四大天王的弟子们制作神岛植物图册和国家指定自然保护区的申请书，并向县知事提交，次年，三好学博士前来调查访问， 1936年1月被文部省正式指定。
1935年(昭和10)，曾经是县议会议员的毛利清雅为了能够再次当选，邀请熊楠担任选举事务长。双腿已经不太自由的熊楠勉强同意，尽管无法到处奔走，只 能亲笔签名了1018张明信片，并出席演讲集会，因为体力不支，不得不请别人代读，尽管这样，仍然吸引了很多慕名而来的听众，反响强烈。收集熊楠签名的人 也不在少数。这样，毛利顺利当选县议员。
1936年，与熊楠多年至交的毛利清雅、川岛草堂以及一生的好友喜多幅武三郎相继去世，熊楠的健康状态也极度恶化，不久就彻底卧床不起。但是为了能够完成 「日本菌谱」，他坚持一边做速写和注释，一边用书信指导编写。
1941年12月，太平洋战争爆发。熊楠的病情日益恶化，他在「今昔物语」的首页上写下「购于神田神保町一诚堂，赠与女儿文枝」，12月29日，在留下最 后的话语「紫花在顶棚盛开」之后，伟大的学者、一生波澜壮阔的南方熊楠去世了，享年75岁。
现在，南方熊楠，长眠于遥望神岛的田边高山寺。
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