1886年10月，熊楠在和歌山松寿亭告别了杉村广太郎(日后的著名记者)等朋友们，经神户到横滨，并于1886年(明治19)12月22日，从横滨出发 乘坐City of Peking号(3,120吨)邮轮，踏上了留美之路。
出发之时，熊楠在好友羽山繁太郎赠送的照片背面，写下了自己的决心「我是下了决心到美国，努力学习，将来回到日本定要成就一番大事业」。
1887年(明治20)1月7日，熊楠抵达洛杉矶，第二天就进入太平洋商务高等专门学校，他似乎并不喜欢学习商业，这样做只是为了尽快的体验国外生活。8 月，经芝加哥到兰辛，考进密执安州立农业中等专科学校。第二年4月，学校内发生日本学生与美国学生斗殴的事件，校长根据熊楠的诉状，处分了美国学生。但是 到了11月，熊楠和同学狂饮后醉卧走廊，被巡视的校长发现，为了让其他同学免予处分，熊楠一人承担责任，退学之后来到Ann Arbor。Ann Arbor州立大学有30多人优秀的日本留学生，熊楠与他们交往甚密，同时不断自学，频繁地奔走在野外，专注于菌类和地衣类的植物标本采集。
1889年(明治22)10月，熊楠读到被称作近代生物学鼻祖的瑞士博物学家Konrad von Gesner的传记，从此发誓一定要成为日本的Konrad von Gesner。
这时，他认识了同样喜欢植物的美国退伍将军Calkins，听说在佛罗里达有许多不为人知的植物，于是他准备好药品、植物压榨器、显微镜等设备和书籍，于 1891年(明治24)4月，乘火车花了3天时间抵达佛罗里达Jacksonville，在那里他遇到了中国人江圣聪并受到他的亲切照顾，开始了为时3个 月的动植物采集，之后他又到了美国最南端的Key West小岛，9月中旬抵达古巴的哈瓦那。他认识了在马戏团做驯马师的川村驹治郎等3名日本人，并与他们一起走过海地、委内瑞拉、牙买加岛等地。
就这样，熊楠遍访西印度群岛，采集到大量的新奇稀少的菌类和地衣类标本。有传说说他曾经参与过古巴独立战争并且负伤，其实这是不存在的。
1892年(明治25)1月，熊楠返回Jacksonville，再次借住在中国人江圣聪的家里，整理植物标本。8月，江要返回中国，熊楠决定远赴英国， 并于9月14日登上了纽约号邮轮，从而结束了6年的美国生活。
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